是膳食纤维冒领了吲哚-3-甲醇的功劳,如果抑癌基因发生突变

近日,美国哈佛医学院等科研机构的科研人员在Science上发表了题为“Reactivation
of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a
MYC-WWP1 inhibitory
pathway”的文章,研究人员发现了PTEN肿瘤抑制因子再激活的新途径,为抗肿瘤治疗提供了新的策略。

有这么一类神奇的蔬菜,叫做十字花科蔬菜。

学术经纬/报道

PTEN(人类第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因)是一种有效的肿瘤抑制基因,可拮抗PI3K-AKT(原癌基因磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B)信号通路。PTEN是一种“专性单倍体不足的”肿瘤抑制基因,通常会出现单等位基因丢失、异常亚细胞定位以及诸如PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTEN
hamartoma tumor
syndrome,PHTS)等。在小鼠中过表达PTEN后,肿瘤受到抑制且小鼠寿命得到延长。

曾经我们以为这些作用得益于它们中的膳食纤维,但是后来发现,

今日,顶尖学术期刊《科学》上刊登了一篇重磅论文。由哈佛大学科学家领衔的一支科研团队发现,西兰花等十字花科植物中的一种天然分子,真的可以抑制肿瘤生长!

研究人员通过免疫沉淀和质谱分析,发现HECT(E6结合蛋白C末端同源结构)型E3泛素连接酶WWP1(WW结构域E3泛连接酶1)为PTEN相互作用物。WWP1特异性地触发PTEN发生非降解的K27聚泛素化,抑制其形成二聚体和肿瘤抑制功能等。

是膳食纤维冒领了吲哚-3-甲醇的功劳

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WWP1常在多种癌症中过度表达,包括前列腺癌,乳腺癌和肝癌,这可能导致PTEN的多效性失活。研究人员发现,WWP1可以通过原癌基因MYC表达产物进行转录激活,此外对Myc前列腺癌小鼠模型或肿瘤细胞分别进行Wwp1基因敲除,均会重新激活PTEN的功能,并抑制PI3K-AKT信号通路和MYC相关肿瘤的发生。Wwp1的敲除显著降低了携带单等位基因PTEN或PTEN突变的小鼠成纤维细胞中PI3K-AKT活性。这些发现表明WWP1作用于MYC下游,并且对WWP1的扰动足以恢复PTEN的肿瘤抑制活性。

。这种在十字花科蔬菜中广泛存在的吲哚类物质,才是十字花科蔬菜在抗癌路上大展身手的无名英雄。

我们知道,癌症的发病有很多种原因,其中很多病例的背后是基因突变。如果致癌基因发生突变,变得过于活跃,就会驱动癌症的发生。同理,如果抑癌基因发生突变,失去功能,也一样会促进癌症的发展。

此外,研究人员通过结构模拟和生化分析,发现以西蓝花为代表的十字花科蔬菜中所含的吲哚-3-甲醇(I3C),是一种天然有效的WWP1抑制剂。它在Myc或Pten小鼠模型中通过对WWP1的药理性失活而重新激活PTEN,对PI3K-AKT信号通路诱导的肿瘤具有有效的抑制作用。(摘译自Science,
Published: 17 May 2019)

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在诸多抑癌基因中,PTEN是人类癌症里最常发生突变的基因之一。一旦它的功能受到影响,就会损害人体的抑癌能力。先前的研究也证实了这一点:人们发现,在癌细胞里,PTEN蛋白水平有着明显降低。这也从侧面说明,这种抑癌基因的确和癌细胞水火不容。

西兰花,十字花科里的领头流量,(图源:wikipedia.org)

那么问题来了。如果我们能重塑PTEN的正常水平,是否就能释放它的抑癌活性,从而预防癌症发生?

当然了,英雄的事迹已经被发现,肯定不能再继续低调下去了。今天,哈佛医学院的学者们在《科学》杂志上发表文章,宣布他们找到了吲哚-3-甲醇抑制癌症发展的相关通路,不仅让妈妈们有了更充分的理由让小朋友多吃蔬菜,也为癌症治疗提供了新的、充满潜力的靶点1]。

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原来,在原癌基因的作用下,泛素连接酶E3表达升高,抢占了PTEN蛋白的位置,导致PTEN的抑癌功能受阻。而西兰花等十字花科蔬菜中含有的天然物质吲哚-3-甲醇可以抑制WWP1,激活PTEN的抑癌功能。

本研究的图示(图片来源:参考资料1])

果然是,神奇的西兰花。

为了回答这个问题,我们首先要知道为啥癌细胞里的PTEN活性会出现降低。在小鼠模型和人类细胞中,科学家们做了一系列的实验。通过免疫沉淀和质谱分析,他们发现一种叫做WWP1的E3泛素连接酶会与PTEN蛋白直接结合。而通过给PTEN蛋白添加泛素,WWP1能够阻碍PTEN的双聚化和膜定位,从而影响它的抑癌功能。

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有趣的是,WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多种癌症里,都会出现过表达的现象。这也再次证实它在癌症发病中扮演了重要的角色。

通讯作者Pier Paolo Pandolf教授

顺着这个发现,科学家们很自然地想到,如果能抑制WWP1的功能,或许就能解放PTEN,让它重新恢复对癌症的抑制。通过分析WWP1的结构,并辅以模拟计算,科学家们发现一种叫做“吲哚-3-甲醇”(indole-3-carbinol,I3C)的天然化合物能有效抑制WWP1的功能,而I3C在西兰花等十字花科植物中非常普遍。

既然要聊癌症,当然得从基因突变聊起。

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原癌基因和抑癌基因这一对冤家,在健康人的体内,有各自负责的职务和功能,也是可以和谐共处的。但是,在表观遗传、外界环境等的影响下,基因发生突变,原癌基因表达升高,细胞增殖变得不受控制,这种时候,就需要抑癌基因出手了。

I3C在西兰花等十字花科植物里非常普遍(图片来源:Pixabay)

PTEN就是抑癌基因中的一员。它编码的磷酸酶可以抑制癌症通路的激活,从而控制细胞增殖、生长和代谢2]。同时,PTEN的抑癌功能依赖于二聚体形式的存在,细胞膜上二聚体的形成和聚集对PTEN功能的激活起着至关重要的作用3]。

“我们发现了一个驱动癌症发展的重要成员,”本研究的通讯作者,哈佛医学院的Pier
Paolo
Pandolfi教授说道:“而这个酶能够被西兰花和其他十字花科中的一种天然化合物所抑制。”

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当然,计算模拟的结果并不能当作最终结论。这种化合物能否抑制肿瘤生长,还需要通过动物实验来证实。于是,研究人员们选用了一种过量表达MYC的小鼠模型作为实验对象——基因调控网络的分析结果表明,过量表达MYC,就会在小鼠体内带来大量WWP1,从而损害抑癌能力,诱发癌症的发生。

《科学》配发的评论

而I3C的治疗,真的可以抑制癌症!在这些小鼠模型中,只需接受一个月的I3C治疗,就能显着缩小肿瘤的体积。而生化实验也表明,I3C可以抑制WWP1对PTEN的泛素化修饰,从而让PTEN回到它应出现的部位,实行它应有的抑癌功能。

但是,PTEN这个抑癌基因有些不争气,空有一身抑癌本领,但是诸多癌症中都可以观察到PTEN突变或表达量极低,这让研究人员心痒无比:如果能找个法子激活PTEN的抑癌功能,多好啊~

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Pier Paolo
Pandolf教授就是其中的一员,并且十分幸运,他不仅找到了给PTEN的抑癌功能使绊子的通路,还找到了能消除绊脚石的物质,就是来自十字花科蔬菜的天然产物,吲哚-3-甲酸。

一个月的I3C治疗,能够缩小小鼠肿瘤的体积(图片来源:参考资料1])

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这些结果也再次表明,在西兰花等十字花科植物中常见的I3C,能够以研究人员们所预期的方式,恢复PTEN的抑癌功能。

先看一看完整通路,咱们接下来看图说话

这项研究在发表后,引来了许多关注。而《科学》杂志也特地为其撰写专题报道,介绍这一发现的潜在应用价值。

奇点糕在上边介绍过,PTEN原本是应该和自家兄弟结合成为二聚体的,但是,由于革命意志不够坚定,一不留神,它就被别的蛋白“勾搭”走了。

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抢占了PTEN结合位置的这位仁兄就是大名鼎鼎的泛素连接酶E3-1。在研究人员对人前列腺癌细胞的分析中,它表现出了超强的与PTEN的结合能力,进一步的实验也证明了WWP1和PTEN在肿瘤细胞的结合。

《科学》杂志对这项研究做了专文介绍(图片来源:参考资料2];学术经纬注:论文中的I3C,在这里被写成了IC3)

就这样,抑癌蛋白PTEN被泛素化了,这完全限制了它再和其他蛋白结合的能力4],就算是和自家兄弟形成二聚体也不行。WWP1的过表达很明显地抑制了细胞膜上PTEN的募集,而失去了PTEN二聚体,癌症通路失去阻碍,奇点糕感觉都能听见肿瘤细胞的欢呼了。

当然,我们也需要强调,“来源于西兰花的分子”能够抑制癌症,并不代表“吃西兰花”就能预防癌症。本研究的第一作者Yu-Ru
Lee博士也指出,如果要按等量换算,要达到潜在的抗癌效果,每天大概要生食将近6斤十字花科的蔬菜,这显然并不现实。

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也正如Pandolfi教授所言,这一研究的意义,不在于“多吃西兰花”,而在于揭示了一条重要的信号通路,且提供了一个被证实的抗癌靶点。在这些发现下,我们有望开发出更有效,更专一的WWP1抑制剂,带来能真正抑制癌症的药物!

WWP1过表达抑制了细胞膜上PTEN的募集,从而激活癌症通路

参考资料:

说完了抑癌基因,再来说一说原癌基因。

1] Yu-Ru Lee et al., , Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer
treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway, Science,
DOI: 10.1126/science.aau0159

在肿瘤细胞中,原癌基因MYC的表达升高是十分常见的,这与更高的病理分级和预后不良相关5]。

2] Ramon Parsons, , Restoring tumor suppression, DOI:
10.1126/science.aax5526

MYC是一种转录因子,研究人员在WWP1的启动子中发现了MYC的反应原件,只要敲除这个反应原件,就可以降低WWP1的表达,从而减少PTEN的泛素化,让PTEN的抑癌功能能够正常执行。

3] Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent
tumor suppressor, Retrieved May 16, 2019

接下来,研究人员在人类前列腺癌细胞系中验证了MYC-WWP1-PTEN通路的正确性。之后,就是想办法抑制WWP1的活性了。直接删除WWP1的基因当然管用,但是,感谢神奇的西兰花,让研究人员有了更好的选择。

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(图源:foodnavigator-asia.com)

WWP1是通过和PTEN结合,才抑制PTEN的抑癌功能的。研究人员分析了吲哚-3-甲醇的分子模型,发现吲哚-3-甲醇和WWP1的结构看上去更加“天作之合”,这俩的结合可要比WWP1去骚扰PTEN来得更快。

研究人员首先证实了吲哚-3-甲醇的加入确实能够在细胞水平上阻止WWP1和PTEN的结合,下面就是激动人心的小鼠实验了。

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经过吲哚-3-甲醇治疗的小鼠,肿瘤明显缩小

研究人员给高表达MYC的前列腺癌小鼠进行了吲哚-3-甲醇注射治疗,治疗持续一个月。实验结果表明,吲哚-3-甲醇的治疗效果不错,抑制了PTEN的泛素化,激活了PTEN的抑癌功能,当然,更直观的是,小鼠的肿瘤重量和大小明显降低。

毫无疑问,这项研究为癌症治疗提供了新的靶点,尤其是对于PTEN水平较低的相关疾病来说,具有很好的应用前景。

至于吃蔬菜能不能抗癌这个问题嘛~本文的第一作者Yu-Ru
Lee博士说了,你得每天吃将近6磅的球芽甘蓝(也就是5.4431084斤),还得是生吃。。。6]

所以,还是等着研究人员的研究成果比较靠谱啊。。。

编辑神叨叨

当然,多吃蔬菜对身体好

参考文献:

1] Yu-Ru Lee, Ming Chen, Jonathan D. Lee, Jinfang Zhang, et al.
Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through
inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathwayJ]. Science, 2019.
DOI:10.1126/science.aau0159

2] Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B, et al. Understanding the
Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell ProliferationJ].
Science, 2009, 324: 1029-1033. DOI:10.1126/science.1160809

3] Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-Associated PTEN Mutants Act
in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein FunctionJ].
Cell, 2014, 157: 595-610. DOI:10.1016/j.cell.2014.03.027

4] Huang H, Jeon M, Liao L, et al. K33-Linked Polyubiquitination of T
Cell Receptor-ζ Regulates Proteolysis-Independent T Cell SignalingJ].
Immunity, 2010, 33: 60-70. DOI:10.1016/j.immuni.2010.07.002

5] Clegg N J, Couto S S, Wongvipat J, et al. MYC Cooperates with AKT in
Prostate Tumorigenesis and Alters Sensitivity to mTOR InhibitorsJ].
PLOS ONE, 2011, 6. DOI:10.1371/journal.pone.0017449

6]

本文作者 | 王雪宁

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