研商人口开掘经过抗噬菌体Pf疫苗可防卫Pa伤疤感染,病毒与细菌联手

近日,美国斯坦福大学的科研人员在Science上发表了题为“Bacteriophage
trigger antiviral immunity and prevent clearance of bacterial
infection”的文章,研究发现,感染铜绿假单胞菌(Pseudomonas
aeruginosa,Pa)的噬菌体Pf能够阻碍免疫系统对细菌的清除作用。

这些病毒本不应该影响人类,它们被认为是在细菌内部行驶,只是利用另一种微生物的不引人注目的“搭便车者”。

核心提示:研究人员发明一种抗菌素能够通过摧毁一种叫做LptD的蛋白质(这是假单胞菌其外细胞膜的形成所至关重要的蛋白)而杀灭该致病菌。他们可能在未来在抵抗不同类型的格兰氏阴性菌感染上非常有用,而格兰氏阴性菌与抗多种药物的菌株有关

Pa是一种耐药性革兰氏阴性细菌,Pa感染常导致较高的发病率和死亡率。Pa产生的丝状噬菌体Pf是一种非溶菌性噬菌体,尽管之前的研究表明噬菌体Pf在Pa感染的发病机制中非常重要,但机制尚不清楚。

然而, 斯坦福大学的免疫学家和传染病专家Paul
Bollyky博士和他的同事们三四年前在实验室看到的不是这样。这些病毒似乎正在改变人类免疫细胞的行为——白细胞没有像往常那样吞噬细菌,而是呆在那里。

最新一期的Science杂志上刊登了瑞士科学家一种以细菌必需蛋白为靶标的抗生素研究成果。尽管抗生素级别越来越高,细菌总是轻松应战,将细菌耐药问题再度升级,抗菌新药总是跟不上细菌耐药变异的步伐,这也导致,感染性疾病的发病率和死亡率居高不下,甚至出现了可怕的超级耐药菌。难怪有科学家称,细菌是进化的冠军。科研人员一直从事内源性抗微生物多肽的研究,并建立了一个多肽库(protegrin
I库),不断试验寻找有效的抗菌素。在大量的筛选后,科学家们找到了一种针对假单胞菌必需蛋白的多肽。假单孢菌是一种条件致病菌及一种抗药的细菌,它会给人类健康带来严重的问题。必需蛋白是细菌代谢或合成过程其决定性作用的蛋白。Nityakalyani
Srinivas及其同僚对抗菌肽protegrin
I进行了多次的筛选以寻找抗假单孢菌的活性;他们发现了一种化合物可特异性地抗该种细菌,但却不会作用于其它的格兰氏阴性及阳性细菌。研究人员能够合成一族可模仿这种protegrin肽自然作用的抗菌素,并观察其在小鼠体内抗假单孢菌感染的功效。研究人员说,他们的抗菌素能够通过摧毁一种叫做LptD的蛋白质(这是假单胞菌其外细胞膜的形成所至关重要的蛋白)而杀灭该致病菌。他们可能在未来在抵抗不同类型的格兰氏阴性菌感染上非常有用,而格兰氏阴性菌与抗多种药物的菌株有关

研究人员对111名患有感染性非愈合伤口的患者进行了抽样,发现在37个Pa感染的伤口样本中有25个存在噬菌体Pf,并且噬菌体Pf更常见于慢性非愈合性伤口。在小鼠伤口感染模型中,噬菌体Pf阳性的Pa菌株与噬菌体Pf阴性的菌株相比,可以引发更为严重的伤口感染。另外,用噬菌体Pf阳性的Pa菌株感染的小鼠比用噬菌体Pf阴性菌株感染的小鼠表现出更高的发病率和死亡率。这些作用与哺乳动物免疫细胞对噬菌体Pf的内吞作用相关。研究人员发现噬菌体Pf被细胞内吞后,在胞内转录产生噬菌体RNA,进一步触发Toll样受体3(TLR3)-和β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)-依赖性I型干扰素的产生,从而抑制肿瘤坏死因子产生和细胞吞噬作用。这些数据表明,天然(未修饰的)噬菌体可能在人体细胞内产生mRNA。

“白细胞基本上什么都不吃,也不经常走动,”
Bollyky说,“它们只会忽略周围的细菌。”

针对噬菌体Pf的致病机理,研究人员发现通过抗噬菌体Pf疫苗可预防Pa伤口感染。同样,用抗Pf噬菌体单克隆抗体对小鼠进行被动免疫能够有效增强调理作用来防止Pa感染。(摘译自Science,
Published: 29 March 2019)

现在,随着近日《Science》杂志上一篇论文的发表,这伊始于偶然观察的发现开启了一扇通往感染内部情况的大门。在感染内部中,病毒与细菌联手,通过提供诱饵来欺骗免疫系统。Bollyky将其描述为有人触发了虚假火警,这样国家的其他成员就可以在随后的混乱中成功实施抢劫。

这种被称为噬菌体的病毒会感染铜绿假单胞菌(Pseudomonas
aeruginosa),而铜绿假单胞菌常常会对抗生素治疗产生抗药性。

噬菌体促使免疫系统去攻击它自己,而不是它的微生物宿主。这种细菌和噬菌体称为Pf,它们以一种共生关系存在,科学家们怀疑这种共生关系在微生物界的分布比之前认为的更为普遍。这一发现可能有助于解释为什么免疫系统能容忍有益的细菌,比如肠道内的细菌,并可能带来更好的感染治疗。

尽管一些噬菌体会杀死它们的细菌宿主,但有另一些噬菌体在微生物体内快乐地生活,并没有杀死宿主。长期以来,研究人员一直怀疑这种共存意味着病毒在某种程度上对细菌有利。

为了研究噬菌体是否会影响细菌与宿主的相互作用,Paul
Bollyky收集了111人的慢性伤口拭子。其中37处伤口感染了铜绿假单胞菌。

研究人员发现,68%的铜绿假单胞菌感染含有Pf病毒。当Bollyky和他的同事们将这些噬菌体感染的细菌转移到小鼠的开放性伤口时,
他们发现携带噬菌体的微生物和不携带噬菌体的微生物之间存在很大的差异:当它们体内含有病毒时,引起感染的细菌明显减少。换句话说,假单胞菌需要噬菌体的帮助才能有效感染。

这种细菌吸引了一种叫做吞噬细胞的免疫细胞,吞噬细胞以细菌为食,但会避开病毒。当吞噬细胞攻击感染了铜绿假单胞菌和Pf的伤口时,它们只吃了一些细菌,很快就离开了。吞噬细胞吞噬受感染的细菌,然后发出信号,吸引只攻击病毒的免疫细胞进入该区域。

研究小组在用细菌病毒组合感染小鼠之前,先给小鼠注射Pf疫苗,从而减少铜绿假单胞菌感染。

研究人员认为,噬菌体通过制造双链RNA来模拟人类病毒,从而引发免疫系统的攻击。Bollyky认为,类似的机制可以部分解释为什么免疫系统能容忍生活在我们体内的正常有益细菌。

弗罗茨瓦夫波兰科学院的细菌学家Andrzej
Górski表示,“这是一个突破性的论文。”其他研究表明噬菌体影响炎症,可能在预防过敏方面发挥作用,但Górski说,最新的论文首次展示了噬菌体如何危害人类健康。这些病毒不仅以细菌为食,它们还能影响一个人的免疫系统,无论是好是坏。

目前,Bollyky和他的国家正在研究这项成果更直接、更临床的应用。他们已经为Pf疫苗申请了专利,并正在对烧伤或皮肤受伤的猪进行测试。Bollyky说,研究人员正在研究Pf,就像研究流感或肝炎等人类病毒一样。他们想要破译Pf如何与身体相互作用,以及靶向它是否有助于治疗感染。

End

参考资料:

1)Virus tricks the immune system into ignoring bacterial infections

2)Viruses act as decoys, study finds, helping bacteria evade the immune
system

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