对临床治疗该病有重要意义,我们认为理想的NASH药物能改善肝细胞炎症、脂肪变

近日,德国海德堡癌症研究中心、瑞士苏黎世大学医院等科研人员在Nature
Medicine上发表了题为“Platelet GPIbα is a mediator and potential
interventional target for NASH and subsequent liver
cancer”的文章,发现血小板GPIbα是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝癌发生的一种介质和治疗的潜在靶点。

图片 1

图片 2

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、NASH,可能发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。在本研究中,科研人员发现在NASH中,血小板数量、血小板活化和血小板聚集增加,但在脂肪变性或胰岛素抵抗中没有增加。非非甾体抗炎药(Nonsteroidal
Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs)的抗血小板治疗(APT;
aspirin/clopidogrel,
ticagrelor)联合舒林酸(sulindac)可预防NASH以及HCC的发展。活体显微镜显示,在NASH的早期和晚期,血小板对肿瘤细胞的肝转移主要依赖于肝脏Kupffer细胞表面的跨膜蛋白CD44与透明质酸的结合。APT减少了肝内血小板聚集和血小板-免疫细胞相互作用的频率,从而限制了肝免疫细胞的运输。因此,肝内细胞因子和趋化因子的释放、大泡脂肪变性和肝损伤减轻。血小板载物、血小板粘附和血小板活化(而不是血小板聚集)被认为是NASH和随后肝癌发生的关键。尤其是该研究证明了血小板膜表面GPIbα对NASH和随后的HCC的发展至关重要,为抗NASH治疗提供了潜在靶点。(摘译自Nature
Medicine, Published: 01 April 2019)

非酒精性脂肪肝是一类除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关,是获得性代谢应激性肝损伤疾病。疾病谱囊括了单纯性脂肪变性、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化,乃至肝癌。

非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病相似,但患者无过量饮酒史。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。

据估计,2018年全球约25%的人口患有NAFLD,这其中约有1/3发展为NASH,约20%进一步进展为肝纤维化、肝硬化等终末期肝病,因此临床早期干预意义重大。目前,NAFLD临床上缺乏特异性症状、影像学表现以及生物标志物,且尚无有效的药物治疗方案。

NAFLD已经成为21世纪越来越重要的公共健康问题,重视其诊疗方法、药物使用,对临床治疗该病有重要意义。

2018年非酒精性脂肪肝的诊治指南也指出,减重仍是最有效的管理手段,然而减重难度大且达标率低,因此药物研发仍然是重点。近期在全国非酒精性脂肪性肝病大会上,饶慧瑛教授给我们带来了近期NAFLD药物研究进展报告。

治疗目标

NAFLD相关临床药物一直是研究热点,随着研究的深入,NASH的研究终点仅仅改善肝脏脂肪变是远远不够的,我们认为理想的NASH药物能改善肝细胞炎症、脂肪变,延缓NASH进展及纤维化,从而改善NASH的临床预后。然而真正能进入临床试验III期阶段有望投入临床使用的药物屈指可数。

1.改善临床症状:原发及伴发疾病的临床表现和生活质量,减少代谢综合征相关事件。

目前,NASH药物主要通过抑制脂肪酸合成、改善胰岛素抵抗、抑制炎症信号通路、抗氧化应激损伤从而减少肝细胞脂肪变,激活肝星状细胞抑制细胞外基质合成等其一或多个途径发挥抗NASH/NAFLD代表药物Elafibranor、法尼酯FXR受体激动剂OCA均进入临床试验III期,那我们具体来看看这两个明星药物的是如何抗NASH的。

2.改善生化指标:肝功能以及血脂、血糖、胰岛素抵抗等实验室指标的好转。

FXR激动剂代表药物OCA可降低脂质从头合成,增加脂肪酸β氧化,减少甘油三酯合成,通过抑制炎症通路NF-KB,下调I型胶原、α-SMA、TGF-β的基因表达从而减少炎症和纤维化,减少细菌移位,降低门脉压力,增加抑癌基因的表达从而减少进展期肝病并发症的发生率。

3.改善影像学指标:主要指B超、CT、MR及Fibroscan所提示的脂肪肝和肝纤维化的减轻。

2019年欧洲肝脏研究学会发表了philipgorman关于OCA治疗NASH的临床III期试验显示:安慰剂组331例,10mgOCA组312例,25mgOCA组308例。研究观察终点为72周NASH消退且肝纤维化无恶化或纤维化改善无NASH恶化。该研究发现:OCA组较安慰剂组明显改善肝纤维化程度,且无NASH病情进展,但是25mgOCA引起了半数患者严重瘙痒症状,9%的患者因此终止治疗,还可引起低密度脂蛋白升高,诱导内源性FGF-19升高,可能诱导肿瘤的发生,增加肝外肿瘤并发症的发生率。

4.改善肝脏组织学:肝活检所提示的脂肪变程度、脂肪性肝炎程度和纤维化程度的好转。

因此,研究者在FXR激动剂的基础上研发了非甾体FXR激动剂,具有更好的水溶性,减少肠肝循环,减少并发症,降低瘙痒发生率。部分药物已进入临床II期试验阶段,非甾体FXR激动剂的这些优势有待进一步扩大临床试验证实。

5.改善严重并发症的发生:长期随访中肝硬化、恶性肿瘤、心脑血管卒中的发生减少。

此外,FXR激动剂的靶点药物:成纤维细胞生长因子FGF-19激动剂代表药NGM282已进入了临床II期试验,其治疗6周或12周可改善50%的肝细胞脂肪变。该研究证实NGM282明显改善肝活检证实的NASH患者的NAS评分和肝纤维化程度、乙酰辅酶A调羧化酶抑制剂、法尼酯X受体激动剂两两组合做了联合治疗的探索。

治疗原则

研究发现联合治疗的两两组合治疗12周,较单药治疗组联合治疗能明显改善磁共振下肝脏脂肪变、弹性硬度值,改善肝脏生化学指标及胶原合成。

1.改善胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱;

不论是单一药物还是联合治疗,目前研究发现均无减重带来的获益大,管住嘴迈开腿仍是简单粗暴有效的手段。因此,研发药物的疗效、患者的表型、诊断标志物的验证仍需进一步研究,目前正在进行的大量临床试验值得期待,可能将来为NASH的药物提供更多的信息。

2.保肝抗炎抗纤维化;

脂肪肝肝纤维化胰岛素

3.减少附加的损肝因素。

常见症状:肝肿大 肝区痛

药物治疗

并发症状:冠心病 肝硬化

■ 改善胰岛素抵抗药物:二甲双胍、皮格列酮、罗格列酮、奥贝胆酸。

相关检查:谷氨酸脱氢酶 AST

二甲双胍

推荐用药:多烯磷脂酰胆碱胶囊

多项临床研究显示,二甲双胍不仅可以减轻体重,改善胰岛素抵抗,还可以减低血清转氨酶,但是这些临床试验均未见肝脏组织学改善,包括脂肪变性和炎症程度。

辅助改善中毒性肝损伤(如药物、…[详细]

2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐二甲双胍用于NASH患者的肝病治疗,目前二甲双胍多用于伴随糖尿病或糖尿病前期的NAFLD患者。

¥52购药

噻唑烷二酮类药物

症状体征 用药治疗 饮食保健 病理病因 检查鉴别 并发病症 预防护理

罗格列酮:FLIRT2试验,改善转氨酶和肝脏脂肪变性,对于炎症坏死和纤维化没有作用。

推荐医院:温州医科大学附属第一…预约挂号温州医科大学附属第二…预约挂号

匹格列酮:PIVENS试验,改善转氨酶,肝脏脂肪变性、气球样变和炎症,增加体重。

推荐医生:李俊霞 副主任医师王雪梅 副主任医师张鸿飞 主任医师

2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐匹格列酮治疗肝活检证实的NASH患者的脂肪性肝炎,并指出,大部分受试者均为没有糖尿病的NASH患者。

该类药物说明书并没有治疗NASH的适应证,推荐用于伴随糖尿病的NAFLD患者。但要注意监测该药对心脏和体重的不良影响。

FXR激动剂

FXR:兼有调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性以及抗炎作用,可明显改善NASH的病理特征,包括肝纤维化表现。

副作用:瘙痒,LDL增加。


保肝抗炎药物:维生素E、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸等。

维生素E

2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐800
IU/day的维生素E为非糖尿病的肝活检证实的NASH患者的一线治疗药物。

熊去氧胆酸

一些小型的试验显示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪变,甚至改善NASH患者的肝脏组织学。

但是大规模的RCT显示,UDCA对于NASH的组织学无益处,2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐UDCA治疗NAFLD或NASH。

■ 其他:益生菌、ω-3脂肪酸等。

药物总结

总的来说,NASH的药物治疗包括针对肝脏损伤的药物和针对NASH肝外合并症的两类药物。

针对NASH肝外合并症的药物包括降脂药、降糖药和降压药、减肥药。降脂药主要是他汀类药物,具有降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平的作用,可用于NASH伴有高脂血症患者,不推荐单独使用他汀类药物治疗NASH。

NASH患者药物治疗的指征是经改变生活方式6个月至1年后体重下降少于5%-10%的患者,或者虽体重下降,但肝功能、血脂、血糖等改善不明显以及肝脏组织学损伤严重者。

虽然我们介绍了这么多,但目前被各国指南推荐的药物只有这2个:维生素E和噻唑烷二酮类药物,且使用中,要注意药物的不良反应,做到及时控制病情发展。

参考文献:

[1]. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic
steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by
rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-453.

[2].
中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中国肝脏病杂志,2010,2(4):43-48.

脂肪肝非酒精性脂肪肝病胰岛素

常见症状:肝肿大 肝区痛

并发症状:冠心病 肝硬化

相关检查:谷氨酸脱氢酶 AST

推荐用药:多烯磷脂酰胆碱胶囊

辅助改善中毒性肝损伤(如药物、…[详细]

¥52购药

症状体征 用药治疗 饮食保健 病理病因 检查鉴别 并发病症 预防护理

推荐医院:温州医科大学附属第一…预约挂号温州医科大学附属第二…预约挂号

推荐医生:李俊霞 副主任医师王雪梅 副主任医师张鸿飞 主任医师

相关文章

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注