一种新的基因疗法将胶质细胞 – 大脑中丰富的支持细胞 –

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科学家们在寻找一种可以恢复因中风、脑损伤和阿尔兹海默症等疾病而失去大脑功能的药物方面向前迈出了一步。
美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员利用四种小分子的组合将胶质细胞转化为具有功能的神经元。胶质细胞能够为神经元提供支持并保护神经元,而神经元是大脑中实现思维功能的细胞。图片 2
在这项近日发表在《Stem Cell
Reports》上的研究中,研究人员描述了他们转换的神经元在实验室培养中如何存活了7个多月。新的神经元也表现出像正常脑细胞一样工作的能力。它们形成网络,并利用电信号和化学信号相互通信。
损伤后的胶质细胞增殖 该研究的通讯作者、生物学教授Gong
Chen解释说,当脑组织受损时,神经元不会再生。他补充说:“相反,神经胶质细胞聚集在受损的脑组织周围,在脑损伤后可以增殖。”
在他们的论文中,研究国家解释了神经胶质细胞如何形成疤痕来保护神经元免受进一步的伤害。
然而,由于它们的持续存在,胶质瘢痕也阻碍了新生神经元的生长和它们之间信号的传递。
该研究作者指出,过去曾经有研究尝试通过移除胶质疤痕来恢复神经元再生,但是他们都没有取得成功。
Chen教授认为,恢复受损神经元功能的最好方法是利用死亡神经元附近的胶质细胞生成新的神经元。
将星形胶质细胞重编程为神经元
在过去的研究中,Chen教授和他的国家发现,可以利用按特定顺序排列的9个小分子通过化学手段将星形胶质细胞重编程为神经元。然而,当尝试将该方法从实验室转化为临床应用时,他们才意识到这太复杂了。
因此,这项新研究的目的是找到一种更小的分子组合,以更直接的方式将星形胶质细胞重编程为具有功能的神经元。
研究人员测试了数百种组合,直到他们发现了一种包含“四种核心药物”的有效配方。
该研究的第一作者、生物学研究生Jiu-Chao
Yin说:“这四种分子能够调节人类星形胶质细胞的四个关键信号通路,我们可以高效地将人类星形胶质细胞(多达70%)转化为具有功能的神经元。”
该团队还测试了将其中一种分子移除之后的配方。然而,任何其中三种分子组成的配方都没有最初的配方有效。事实上,最好的三种分子组成的配方也比四种分子组成的配方效果差20%。只使用其中一种分子不足以将星形胶质细胞转化为神经元。
基因治疗的简单替代
Chen教授和同事们一直致力于研究神经元再生。在使用化学重编程方法之前,他们尝试过基因疗法。然而,他们发现,基因疗法太过昂贵,每人需要花费50万美元。此外,基因治疗的实施也需要复杂的先进技术和专业知识。
Chen教授解释说,这种化学重编程方法的主要优势在于,包含小分子的药物能够很方便地在全世界传递,甚至是没有先进医疗系统的农村地区。
此外,他和他的国家发现,将这四种分子组成的药物注入到成年小鼠体内,可以使其大脑海马体中的新生大脑细胞增多,海马体在记忆中起到关键作用。
还有很多工作
研究人员指出,这项发现对于使用药物实现神经元再生来说只是一小步。为了开发出正确的配方,我们还需要很多的工作,尤其是关于这些小分子的“包装和运输”。
除了验证它们的有效性之外,研究人员们还需要确定它们的副作用和安全性。
然而,他们有信心,并认为这种四种分子配方的药物在未来能够成为神经元功能受损患者的直接疗法。大脑损伤、中风和阿尔兹海默症等神经退行疾病都会导致神经元功能损伤。
Chen教授说:“我的终极梦想是开发一种简单的药物输送系统,就像药片一样,帮助世界各地的中风和老年痴呆症患者再生新的神经元,恢复他们失去的学习和记忆能力。”论文链接:

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一种新的基因疗法将胶质细胞 – 大脑中丰富的支持细胞 –
转化为神经元,修复由中风引起的损伤并显着改善小鼠的运动功能。一篇描述使用NeuroD1基因的新疗法的论文发表在分子疗法杂志的网络版上。一旦进一步发展,这种基于NeuroD1的基因治疗可能可用于治疗中风,这是美国残疾的主要原因,每年有80万新发卒中患者。

一种新的基因疗法可以将某些脑神经胶质细胞转变为功能性神经元,从而有助于在中风后或在阿尔茨海默氏症或帕金森病等神经系统疾病中修复大脑。在一系列动物研究中,由陈琛博士领导的宾夕法尼亚州立大学研究小组开发了一种新的基因疗法来重新编程胶质细胞

目前对中风的治疗时间窗口很短,通常在中风发生后的几个小时内,宾夕法尼亚州立大学博士后研究的主要作者Yuchen
Chen说。许多患者不能及时接受治疗,因此常常因不可逆的神经元丢失而导致永久性残疾。迫切需要开发一种新的治疗方法来再生新的神经元并恢复脑卒中患者失去的脑功能。

  • 它们围绕着每个神经元,当神经元死亡时可以被激活 –
    并将它们变成健康的,功能神经细胞。

人类大脑有大约860亿个神经元。虽然可以容忍迷你中风,但涉及数十亿神经元损失的中度中风会留下不会自发恢复的有害影响。

陈 – 教授和Verne M.

因此,在神经再生领域仍未解决的关键问题是,我们如何在中风后再生患者大脑中的数十亿新神经元?生物学教授,陈恩州立大学生命科学教授,研究国家负责人,陈龚说。大脑修复的最大障碍是神经元无法自我再生。过去几十年来,许多中风临床试验都失败了,很大程度上是因为它们都无法再生足够的新神经元来补充丢失的神经元。

Willaman生命科学主席于11月4日在圣地亚哥神经科学学会年会上发表了研究结果

他表示,虽然需要进行更多的研究,但他希望这项创新技术能够最终实现。能够帮助患有脑损伤和退行性神经系统疾病的患者。对于严重的神经系统疾病,如中风,阿尔茨海默病和帕金森病等,医疗需求尚未得到满足,陈说。神经元丢失是大脑和脊髓中这些功能缺陷的常见原因。因此,仅仅针对受这些神经退行性疾病影响的细胞信号传导途径而不再生新神经元对于恢复失去的大脑功能将不是最有效的。

Gong
Chen和他的国家开创了一种利用胶质细胞再生功能性神经元的新方法,胶质细胞是围绕脑中每个神经元的一组细胞,为神经元提供必要的支持。与神经元不同,神经胶质细胞可以自我分裂和再生,特别是在脑损伤后。

除神经元外,人脑还由神经胶质细胞组成,神经胶质细胞围绕着每个神经元,有助于支持健康的大脑功能。Chen说,这些神经胶质细胞中的每一个都包含在大脑早期发育过程中被沉默或关闭的神经基因。通过创建一种新的体内细胞转化技术,Chen说他和他的国家能够在大脑受损部位注射神经转录因子NeuroD1–一种激活神经元基因并沉默胶质基因的蛋白质

来感染神经胶质细胞。然后NeuroD1与神经胶质细胞的DNA结合并激活神经元基因,将神经胶质细胞转变为功能神经元。

这是一种内部神经再生的经济方式,无需移植外部细胞,陈说。因为胶质细胞在人类大脑中都很丰富,所以每个患者都具备内部神经再生的潜力,而这种神经再生尚未完全实现。Chen说,在他们的动物研究中,他们不仅能够用新技术再生神经元,还能恢复运动和认知功能。例如,目前对中风患者的治疗必须在数小时内进行,因为药物在受伤和死亡之前试图保护神经元,陈说。我们的新技术不同之处在于,它实际上会在神经元死亡后再生神经元,并且可以在受伤后数天,数周或数月使用。

虽然该技术仅在动物身上进行过测试,但陈说他和其他研究人员希望最终在人体临床试验中测试该技术。当患者经历中风等伤害,或患上像阿尔茨海默氏症这样的神经系统疾病时,大脑部分神经元就会死亡,导致大脑功能下降。陈说,由于成年人没有自己再生神经元的能力,开发一种帮助患者制造新神经元的治疗方法将有益于大量目前无法治愈的神经系统疾病患者。

除了开发基因疗法外,陈和他的国家还在研究将人类神经胶质细胞转化为神经元的药物疗法。研究人员已经在细胞培养中体外进行药物治疗取得了成功,陈说他们希望进入体内动物研究并最终帮助人类患者。这项工作得到了美国国立卫生研究院,阿尔茨海默氏症协会和Charles
H. Skip
Smith捐赠基金的支持。Chen的团队成员在此演讲中包括来自宾夕法尼亚州立大学的Ziyuan
Guo,Zheng Wu,Yue Wang,Jiuchao Yin,Lei Zhang,Yuchen
Chen;和龙娇阁,来自中国科学院。

我相信将已经存在于大脑中的神经胶质细胞转变为新的神经元是补充失去的神经元的最好方法,陈龚说。这些神经胶质细胞是大脑中死亡神经元的邻居,并且可能共享相同的祖先细胞谱系。

Gong
Chen的研究小组此前报道,单个遗传神经因子NeuroD1可以直接将胶质细胞转化为患有阿尔茨海默病的小鼠脑内的功能性神经元,但产生的神经元总数有限。该研究小组认为,这种有限的再生是由于用于将NeuroD1传递到大脑的逆转录病毒系统。在目前的研究中,研究小组使用AAV病毒系统,它现在是神经系统基因治疗的首选,将NeuroD1传递到患有中风的小鼠运动皮层。

许多神经元在中风后死亡,但存活的神经胶质细胞可在中风区域增殖并形成神经胶质瘢痕。AAV系统被设计成优先在形成这些瘢痕的神经胶质细胞中表达NeuroD1,将它们直接转化为神经元细胞。这种直接的神经胶质细胞转化技术不仅增加了中风区域的神经元密度,而且还显着减少了由中风引起的脑组织损失。

有趣的是,新转化的神经元显示出与中风后丢失的神经元相似的神经元特性。这表明局部神经胶质谱系对转化的神经元身份的潜在影响。

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