探究者将重编制程序的细胞移植入糖尿病前期小鼠的肾脏中,胰激素是1型慢性高血糖的首荐药物

2019年2月14日,瑞士日内瓦大学的Pedro L.
Herrera教授及其同事证明来自糖尿病和非糖尿病供体的人类胰岛α和γ细胞在经过重编程之后可以产生响应葡萄糖的胰岛素。该研究结果以Diabetes
relief in mice by glucosesensing insulin-secreting human
α-cells为题以长文形式发表在Nature杂志上。

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研究者发现人胰岛α细胞和分泌胰腺多肽
(ppy)γ细胞在Pdx1与Mafa过表达时,α细胞和γ细胞可重编程为分泌胰岛素的β细胞。该研究证明了在体外,胰岛中非β细胞可以重编程为β细胞。研究者将重编程的细胞移植入糖尿病小鼠的肾脏中,发现小鼠的糖尿病得以缓解,在移植六个月后,这些细胞仍具有分泌胰岛素的功能。利用转录组和蛋白质组深度分析,研究者确认了重编程后α细胞仍然具有α细胞的标记,虽不同于β细胞,但却具有β细胞的功能。这项研究有助于理解胰岛原位细胞分化可塑性的分子机制,为治疗糖尿病和其它退行性疾病提供了新的策略。

糖尿病是一种全球性的慢性代谢性疾病,死亡率仅次于心脑血管病和癌症,发病率跃居三疾之首,被WHO认定为只可控制不可治愈的终身疾病。据统计,目前全世界约有1.5亿糖尿病患者,预计到2025年,全球糖尿病患病人数将达到3
亿。糖尿病在中国越来越普及,近年来更是趋于年轻化,发病率高达12%。

糖尿病有1型和2型之分,其中,1型糖尿病更多的是一种人体免疫性慢性疾病,由于自身免疫介导的胰腺β细胞遭受破坏而导致其合成和分泌胰岛素的功能丧失,患者以儿童青少年为主。胰岛素是1型糖尿病的首选药物。目前,已经有各类短效、长效的胰岛素药物,还有能调节胰岛素释放量的胰岛素泵应用于临床治疗。

近日,瑞士日内瓦大学及其医院的研究人员在《naturecommunications》上提出治疗糖尿病的“超级移植”方法,即在胰腺细胞中加入羊膜上皮细胞,创造出更健壮的新胰岛,这对所有等待移植的糖尿病患者来说无疑是一道曙光。

DOI:10.1038/s41467-019-12472-3

“超级胰岛”的产生

现有的胰岛移植可以根治1型糖尿病患者,但仍存在供体缺乏、多次移植、胰岛细胞易分离纯化困难等问题。

左:一个标准的胰岛;右:一个“超级胰岛”

胰岛素细胞
(β细胞)蓝色,胰高血糖素细胞(α细胞)红色;超级胰岛上还有羊膜上皮细胞。来源于:日内瓦大学

本研究第一作者,日内瓦大学医学院外科研究员Fanny
Lebreton指出,实验首先在体外进行,将hAECs加入到ICs中,发现细胞团簇形成规则的球,表明提高了细胞内的通讯和连接。

胰岛类器官的体外表征

接着进行体内实验,将“超级胰岛”移植到糖尿病SCID小鼠体内,发现即使细胞簇很少,“超级胰岛”也能很好地适应新环境,并很快开始血管化。良好的血管化是任何移植的关键,它为新器官提供氧气和营养,以使人工胰岛迅速开始产生胰岛素,在糖尿病小鼠体内发挥作用。

胰岛类器官的体内功能

hAECs的作用

hAECs之所以能保护胰岛,主要有两个重要因素:其一是改善氧合,其二是调节宿主免疫系统以减小排斥。研究者Ekaterine
Berishvili称,hAECs具有值得歌颂的“non-self”
精神,可以保护胎儿免受母亲免疫系统的攻击,由此推测,将hAECs应用到其他类型的移植物,其保护作用机制可能也是一样的。

日内瓦大学医学院外科教授兼日内瓦大学医院移植科主任Thierry
Berney提到,hAECs与干细胞非常相似,目前也已经被用于角膜修复等其他疗法。在本研究的“超级胰岛”中,hAECs可以根据糖水平的波动促进胰腺细胞发挥作用。

结语

由hAECs和分离的ICs组成的具有活性的胰岛素分泌器官被证明在1型糖尿病的细胞治疗模型中有很好的疗效,目前该研究虽然还未在人体实验中得到证实,不过鉴于hAECs无副作用且广泛应用于临床,因此大胆推测,“超级胰岛”造福患者指日可待!这同时也为其他类型的移植提供了新前景!

End

参考资料:

[1] Fanny Lebreton et al. Insulin-producingorganoids engineered from
islet and amniotic epithelial cells to treatdiabetes, Nature
Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-12472-3

[2] ‘Super-grafts’ that could treat diabetes

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