本文向您详细介绍慢性髓细胞白血病的病理病因,混合型急性白血病的遗传基础和起源细胞

1月14日,美国圣裘德儿童研究医院等科研人员在Nature
Genetics上发表了题为“PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute
lymphoblastic
leukemia”的文章,通过整合基因组分析,针对转录因子PAX5基因突变,定义了B祖细胞急性淋巴细胞白血病的新亚型。

急性髓细胞白血病病因,急性髓细胞白血病的原因
慢性髓细胞白血病病因,慢性髓细胞白血病的原因
慢性髓细胞白血病病因,慢性髓细胞白血病的原因养生之道网导读:本文向您详细介绍慢性髓细胞白血病的病理病因,慢性髓细胞白血病主要是由什么原因引起的。一、

原标题:混合型急性白血病的遗传基础和起源细胞

最近的基因组研究已经确定了由染色体重排引起的B祖细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)的新亚型,但是尚未发现许多病例的起始基因改变。在本研究中,科研人员通过综合分析1988份儿童和成人病例的基因组数据,对B-ALL进行了重新分类,包括23个由染色体重排、序列变异或异质基因组改变(heterogeneous
genomic
alterations)引起的亚型,其中许多亚型的患病率显示出随年龄而发生显著变化。其中2个亚型由B淋巴细胞转录因子基因PAX5突变定义。其一为PAX5alt(占7.4%),具有重排、基因内扩增或突变多种不同的PAX5改变;另一亚型为PAX5发生p.Pro80Arg氨基酸突变和PAX5双等位基因突变。科研人员发现小鼠体内Pax5双等位基因发生的氨基酸突变p.Pro80Arg可损害B淋巴细胞的发育而促进B-ALL的发展。这些结果说明转录组测序分析可用于B-ALL的定义分类,以及PAX5基因对B淋巴细胞成熟和白血病诊断的重要作用。(摘译自Nature
Genetics, Published: 14 January 2019)

养生之道网导读:本文向您详细介绍慢性髓细胞白血病的病理病因,慢性髓细胞白血病主要是由什么原因引起的。

混合表型急性白血病( MPAL
)是白血病的高危亚型,具有髓样和淋巴样特征,遗传特征有限,对适当治疗缺乏共识。这里我们显示MPAL的两个主要亚型,T
/髓( T / M )和B /髓( B / M ),在遗传上是不同的。B / M MPAL中常见Zn
384重排,T / M
MPAL中常见双等位基因WT1改变,与早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病具有基因组特征。我们表明,MPAL的瘤内免疫表型异质性特征与体细胞遗传变异无关,原始造血祖细胞出现创始损伤,单个表型亚群可在体内重建免疫表型多样性。这些发现表明,起源细胞和起始损伤,而不是明显基因组改变的累积,是谱系混乱的主要肿瘤细胞。此外,这些发现将MPAL定位在未成熟白血病的谱中,并为未来可能治疗MPAL的临床试验提供遗传信息框架。

一、慢性髓细胞白血病病因

出版商注释:斯普林格自然对已出版地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

一、发病原因:

盖尔等人。儿童不明血统急性白血病:特征、预后和治疗建议。149、84 – 92 (
2010 )。

1.离子辐射可以使CML发生率增高,在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者、接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高。长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生,提示某些化学物质亦与CML发关。CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高,表明其可能是CML的易感基因。尽管有家族性CML的报道,但CML家族性聚集非常罕见,此外单合子双胞胎的其他成员CML发病无增高趋势,CML患者的父母及子女均无CML特征性Ph染色体,说明CML是一种获得性白血病,与遗传因素无关。

鲁布尼茨、j . e
.等人。儿童急性混合血统白血病:圣裘德儿童研究医院的经验。血113,5083–5089
( 2009 )。

二、发病机制:

马图特斯等。混合表型急性白血病:根据WHO
2008分类确定的100例患者的临床和实验室特征及结果。血117、3163 – 3171 (
2011 )。

1.起源于造血干细胞:CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病,其主要证据有:①CML慢性期可有红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板增多;②CML患者的红系细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体;③在G-6-PD杂合子女性CML患者中,红细胞、中性粒细胞、嗜酸/嗜碱粒细胞、单核细胞和血小板表达同一种G-6-PD同工酶,而成纤维细胞或其他体细胞则可检测到两种G-6-PD同工酶;④每个被分析的细胞其9或22号染色体结构异常都一致;⑤分子生物学研究22号染色体断裂点变异仅存在于不同CML患者,而在同一病人的不同细胞中其断裂点是一致的;⑥应用X-连锁基因位点多态性及灭活式样分析亦证实了CML为单克隆造血。

莫德等。JAK / STAT通路抑制早期T细胞前体( ETP
)急性淋巴细胞白血病小鼠异种移植模型的效果。血125,1759 – 1767 ( 2015 )。

2.祖细胞功能异常:相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常,裂指数低、处于DNA合成期的细胞少,细胞周期延长、核浆发育不平衡,成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。采用3H自杀试验证实仅只有20%的CML集落处于DNA合成期,而正常人为40%,CML原粒、早幼粒细胞标记指数比正常人低,而中、晚幼粒细胞标记指数与正常对照相比无明显差别。造血祖细胞集落培养发现CML骨髓祖细胞与外周血祖细胞的增殖能力不同,骨髓CFU-GM和BFU-E数与正常对照相比通常增高,但亦可正常或减低,而外周血可升高至正常对照的100倍。Ph阳性CML病人骨髓细胞长期培养研究发现,经几周培养后在培养基中可检测到Ph阴性的祖细胞,现已证实这主要为CML造血祖细胞黏附功能异常所致。

张杰等。早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病的遗传学基础。nature 481,157–163
( 2012 )。

3.分子病理学:1960年,Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体,这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体是t染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

swerdlow,s . h .等人。世卫组织造血和淋巴组织肿瘤分类(修订第4版)。(
IARC,里昂,2017年)。

1)ABL基因:原癌基因c-abl定位于q34,在物种发育过程中高度保守,编码在所有哺乳动物组织和各种类型细胞中均普遍表达的一个蛋白质,c-abl长约230kb,含有11个外显子,走向为5端至着丝粒。该基因第一个外显子有两种形式,外显子1a和1b,因而有两种不同的c-abl
mRNA,第一种称为1a-11,长6kb,包括外显子1a-11;另一种称为1b,自外显子1b开始、跨越外显子1a和第一个内含子,同外显子2-11相接,长为6kb,这两种ABL的RNA转录编码两种不同的分子量均为145000的ABL蛋白。DNA序列分析发现。c-abl属非受体蛋白-酪氨酸激酶家族,除激酶
片断外,该基因还有在信号传导蛋白的相互作用和调节中非常重要的SH2和SH3片断,c-abl的特征是有一个大的C末端非催化片断,该片断含有DNA和细胞骨架结合的重要序列和一个参与该传导信号的区域。正常的p145ABL穿梭于细胞核和胞浆之间,主要定位于细胞核,具有较低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和细胞内定位受连接细胞骨架与细胞外间质的整合素(integrins)调控,现有研究表明至少在纤维细胞,ABL激活需要细胞黏附,因此ABL可能通过将整合素信号传递至细胞核从而充当黏附和细胞周期信号之间的桥梁,参与细胞生长和分化控制。

理查兹等人。序列变异解释的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的共同一致建议。17、405

2)BCR基因:BCR基因定位于22q11,长130kb,有21个外显子,起始方向5端至中心粒。有4.5kb和6.7kb两种不同的BCR
mRNA转录方式,编码一分子量为160000的蛋白p160 BCR,该蛋白有激酶活性。p160
BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活性有关联。

  • 424 ( 2015 )。

3)BCR-ABL基因:位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已发现有3个bcr断裂点丛集区,分别为M-bcr、m-bcr、u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式,与M-bcr相应的有b2a2、b3a2、b2a3,其编码蛋白为p210,与m-bcr相应的有ela2,其编码蛋白为p190,与u-bcr相应的有e19a2,其编码蛋白为p230。

安田等。青少年和青年人B细胞急性淋巴细胞白血病的反复DUX4融合。48,569–574
( 2016 )。

小鼠模型体内已证实BCR-ABL可导致CML发生,BCR-ABL融合蛋白定位于细胞浆,具有极高的酪氨酸激酶活性,通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径,如通过激活参与细胞增殖和分化调控的Ras信号途径,使祖细胞数量增多,干细胞池减少,干细胞成为增殖池的一部分,从而使未成熟粒细胞不断扩增。BCR-ABL作用的另一种机制是改变正常整合素功能,正常造血祖细胞黏附于细胞外基质,而黏附是由祖细胞细胞表面受体特别是整合素来介导的,BCR-ABL通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞黏附功能缺陷,从而使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。

威廉姆斯、罗塞尔、谢尔、罗塞尔在Bcr –
Abl诱导的急性淋巴细胞白血病小鼠模型中,ARF基因丢失增强致癌性并限制伊马替尼反应。继续。国家科学院。科学。USA
103,6688–6693 ( 2006 )。

最近,CML发病机制研究又取得了进展:①体外培养发现,BCR-ABL通过抑制凋亡而延长CML祖细胞的因子非依赖性生长时间;②用反义寡核苷酸下调BCR-ABL表达后可能通过增加细胞对凋亡的敏感性从而抑制白血病细胞在小鼠体内生长,特别是减少CML病人早期祖细胞集落形成,降低CML样细胞系的细胞增殖;③表达BCR-ABL的、转化的、因子非依赖性的、可致瘤的小鼠造血细胞通过上调bcl-2而增加对凋亡的敏感性,当bcl-2表达受抑后,BCR-ABL阳性细胞又变成了因子依赖性和非致瘤性。以上实验结果表明,BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓系细胞不断扩增是CML的又一发病机制。

库斯坦-史密斯等人。早期T细胞前体白血病:一种高危急性淋巴细胞白血病亚型。柳叶刀肿瘤。10、147

4)急变发生机制:细胞遗传学研究发现80%的AP或BP
CML患者有继发性染色体异常,最常见的异常依次为+8、+Ph、i、+19、+21和-Y。急性粒细胞白血病变的患者中约80%有非随机性染色体异常,其染色体核型常表现为超二倍体,最常见的异常为+8,且+8常与其他染色体异常如i、+Ph、+19等同时出现,其次为+Ph、i和-Y。急性淋巴细胞白血病变的患者约30%有继发性克隆性染色体异常,常为染色体丢失,从而表现为亚二倍体或结构异常,常见异常为+Ph和-Y,+8少见,i尚未见报道,-7、14q+与急淋变特异相关。尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增高,但其发生率极低。Rb基因在急变期CML患者亦极少有改变。Sill等发现p161NK4A基因的纯合子缺失与CML急淋变相关。CML急性变分子机制研究较多的还是p53基因,20%~30%的急粒变的患者存在有p53基因结构和表达的异常,CMLp53基因改变特征为:①主要改变是基因重排和突变;②主要见于急粒变,急淋变极少见;③p53突变常见于有17P-异常患者;④p53突变能导致CML的急粒变。最近,又有钙调素基因甲基化程度、端粒长度和端粒酶活性改变与CML急变关系的研究报道,但其意义尚待进一步阐明。

  • 156 ( 2009 )。

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刘毅等。儿童和青少年T系急性淋巴细胞白血病的基因组图谱。49、1211 – 1218 (
2017年)。

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博洛里等人。儿童急性髓细胞白血病的分子景观揭示了反复出现的结构改变和年龄特异性突变相互作用。24、103

一、急性髓细胞白血病病因

  • 112 ( 2018 )。

一、发病原因

曼苏尔,m . r
.等人。一种通过非编码基因间元件的体细胞突变形成的致癌超增强子。科学346,1373

1.化学物质
长期密切接触有机溶剂者,发生AML的危险升高,中国一组流行病学调查显示,生产苯工厂的职工发生白血病的危险是普通人群的5~6倍,自接触至发病,即潜伏期,平均为11.4年。连续吸入高浓度苯的实验小鼠,80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠发生AML。

  • 1377 ( 2014 )。

吸烟者患白血病的危险是普通人群的2~3倍。烟草中含苯、乌拉坦、亚硝胺,还有放射性物质。吸烟每天超过40支者发生AML后发现有5号或7号染色体异常。

马某等。小儿B型急性淋巴细胞白血病亚克隆从诊断到复发的兴衰。6、6604 (
2015 )号。

较长期应用烷化剂或鬼臼毒素类的肿瘤和非肿瘤病人发生白血病的危险较正常人群高出250倍以上。国内银屑病患者应用乙双吗啉、乙亚胺等细胞毒药物1~7年后,发生白血病的病例已超过200例,且大多为AML。

平等。融合EP300 – Zn
384的新型混合表型急性白血病细胞系的建立及遗传特性。肿瘤。8、100 ( 2015
)号。

2.电离辐射
电离辐射诱发白血病已获证实。1984年全国26个省、市、自治区调查30年内从事临床X线工作者2万余人,白血病的标化发生率是对照组的3.5倍,AML占34.4%。接受X线治疗的强直性脊柱炎患者,其白血病发生率为同年龄组的9.5倍。日本遭原子弹爆炸辐射影响的人群,白血病发生率为正常人群的4~40倍,且和受辐射的剂量成线性关系。上述受辐射人群发生白血病共766例,其中48%为AML。多种实体瘤放疗后发生白血病的危险增加2倍。

iacobucci等人。截断急性淋巴细胞白血病红细胞生成素受体重排。癌细胞29,186

3.遗传
遗传已被证明是白血病发病的重要危险因素之一,单卵双胎之一发生白血病后,其同胞在一年内发生白血病的机会是正常人群的5倍。白血病高危家族中有较高的白血病发生率,是正常家族的16倍。伴特殊染色体异常的遗传病,如Down综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、神经纤维瘤病等的白血病发生率远高于正常人群。

  • 200 ( 2016 )。

某些获得性疾病可转化为AML,最常见的是骨髓异常增生综合征转化为AML,以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML。其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能,少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。

格里菲斯等。全面的基因组分析揭示了复发成人B淋巴细胞白血病患者的FT3激活和治疗策略。44、603

二、发病机制

  • 613 ( 2016年)。

上述各种可能病因究竟如何促发或转化为AML,此机制尚不清楚。

罗伯茨等。Ph样急性淋巴细胞白血病中的靶向激酶激活损伤。371,1005–1015 (
2014 )。

从染色体及基因水平予以讨论。

conter诉等人案。AIEOP –
BFM方案治疗AIEOP中心儿童早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病的回顾性分析。刺血针血液学。3、e80

1.染色体异常
AML的染色体异常,像急性淋巴细胞白血病一样,可分为2大类:①染色体结构异常,如染色体结构中某一部分缺失、重复、倒位,或两个染色体中的某一结构断裂,相互易位,形成融合基因;②染色体数量的改变,如某一染色体的长臂或短臂缺失,或增加。

  • e86 ( 2016 )。

2.染色体及基因异常与AML分子发病机制的联系
大多数AML是由于获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变所致,只有极少数是遗传或家族性的。造血干、祖细胞基因突变,多数原因不明。已知的原因有放射线接触,某些化学物质的作用,尤其是化疗药物如烷化剂,拓扑异构酶Ⅱ抑制剂等。由于治疗所引起的AML称为t-AML,近年来报道增多。少数AML的发病机制是由于基因突变加快、DNA修复缺陷、DNA复制错误所致。

诺塔、福等人。谱系发育的不同途径重塑了个体发育过程中的人类血液层次。科学351,aa
b2116 ( 2016 )。

基因的突变可表现为染色体的异常,本质是基因组的某一核苷酸序列发生断裂或突变。

林赛莱等。干细胞移植后骨髓增生异常综合征预后突变。376、536 – 547 (
2017年)。

融合基因:在表1中所列举的染色体异常及其累及的基因中,与AML发病机制研究得较多和了解得比较清楚的基因及其融合基因有以下3种。

帕帕梅拉努尔等。急性髓系白血病的基因组分类和预后。374,2119–2221 ( 2016
)。

①第11号染色体的q23:累及的基因名为MLL。MLL正常表达于脾、肝、肺、心、脑、T及B淋巴细胞。由于它与果蝇的trithorax蛋白有同源性,故又称为HTRX或HRX基因。通过基因相互易位而与MLL融合的基因不下30个。正常时MLL是一种转录因子。在AML中,MLL与其配对的基因融合,有的已经克隆。融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍,可能是引起AML及其表型特点的机制。

李慧娟,杜彬,r .快速准确的Burrows –
Wheeler变换短读对齐。生物信息学s25,1754–1760 ( 2009 )。

②第21号染色体q22:涉及的基因名为AML1。AML1正常表达在造血细胞。它是核心结合蛋白的亚单位,通过一个名为rhd与CBFα形成一种复合物,后者有利于CBF结合在DNA上。AMLl-CBF复合物是一种转录因子,与共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA结合蛋白LEF-1及其接头的蛋白ALY一起,形成复合转录因子,调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体。这些受体通过AML1结合在DNA上,正常时起转录激活作用。若与Groucho或Ear-2蛋白结合,则起转录抑制作用。在正常情况下,ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34
造血祖细胞。在t中,AML1与ETO结合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3A、N-CoR以及与它们结合的组蛋白去乙酰化酶,抑制AML1的转录激活作用。这一AML1-ETO与核抑制物的复合物,不仅能抑制AML-l的正常功能,而且也抑制ETO的功能,因而扰乱AML-1的转录调节作用,这可能是M2b型AML的发病机制。

李鸿生等。序列比对/地图格式和SAMtools。生物信息学25,2078–2079 ( 2009
)。

③维A酸受体α及早幼粒细胞白血病基因。

德普里托,麻省理工学院等。利用下一代DNA测序数据进行变异发现和基因分型的我在真理教的日子2框架。43、491

非融合基因:

  • 498 ( 2011年)。

①p53基因:p53基因定位于人染色体17p13.1,编码53kD的蛋白。人p53蛋白由393个氨基酸组成,含有4个功能区。野生型P53蛋白是核内的一种磷酸化蛋白,作为转录因子可与特异的DNA序列相结合,一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高,激活一系列下游靶基因的转录,抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。目前已知的靶基因至少有7个。p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。在血液恶性肿瘤中,p53基因失活与CML急变的关系受到重视。最近有研究者发现CML中p53基因的结构和表达异常,等位基因缺失重组,或点突变,约见于25%的CML急变患者。

王杰等。CREST用碱基对分辨率绘制癌症基因组中的体细胞结构变异图。NAT。方法8,652–654
( 2011 )。

②nm23基因:nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2两种亚型,位于人类染色体17q21.3相距4kb。均含有5个外显子。两种亚型位于外显子-内含子连接区的大部分切割位点是一致的。nm23基因编码一个17kD蛋白。两种基因亚型编码的蛋白质分别与核苷二磷酸激酶(nucleosi
dediphos phate
kinase,NDPK)的A、B亚单位相对应,NDPK影响细胞的发育、增殖、分化及运行调节。而nm23-H1和nm23-H2的一个等位基因失活可能导致NDPK
A、B亚单位比例的失衡,引起细胞活动的改变,促进肿瘤的浸润及转移过程。nm23基因在一些肿瘤中表达下降与高转移潜力有关,在血液病中则作为一种分化抑制因子基因参与疾病的发生、发展过程。但人们尚未确切阐明nm23基因如何参与白血病的发生。促进白血病细胞的增殖和对细胞分化的调控作用。

肯特·布拉特——爆炸式对准工具。基因组决议12,656 – 664 ( 2002 )。

③BCL-2:BCL-2是控制细胞凋亡基因家族中的一员。定位于人类染色体18q21.3,由3个外显子组成,编码229个氨基酸组成的膜蛋白,具有抗凋亡作用,
BCL-2可与BAX形成异二聚体,BCL-2/BAX比率是影响细胞凋亡的关键,若BCL-2表达高,则抑制细胞凋亡,反之,若BAX表达高,则促进细胞凋亡。体外实验显示,BCL-2表达增高能使白血病细胞抵抗糖皮质激素、VP-16、柔红霉素、米托蒽醌等药物所诱导的凋亡。同时研究者发现,BCL-2高表达明显延长白血病细胞生存时间,抑制或阻断多种因素包括p53、c-myc、化疗药物、撤除生长因子等所触发的细胞凋亡。另外,BCL-2家族与白血病耐药有关,高表达BCL-2的白血病细胞对化疗药物不敏感、预后差。

杜宾等人。星:超快速通用RNA序列比对仪。生物信息学29,15–21 ( 2013年)。

④p16:p16基因是重要的抑癌基因,位于染色体7p21,编码16kD蛋白,又名多肿瘤抑制基因。p16蛋白抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,是细胞G1/S期转换的关键调控基因。Hebert等报道p16基因缺失、突变在急性T淋巴细胞白血病检出率最高,达22/24,而在前B细胞白血病p16基因缺失检出率为11/53。但在AML中批p16基因缺失、结构改变等异常少见,提示在造血系统恶性肿瘤的发生和演变中。p16具有不同的作用。

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⑤WT-1:WT-l基因与肾母细胞瘤(Wilm’s
tumor,WT)相关。有实验证实,WT-l是人早期生长反应基因的功能拮抗蛋白,WT-l表达限于肾脏和泌尿生殖系统前体细胞,可能通过阻滞ERGl的促增殖作用,间接促进细胞分化而起抑癌作用。WT-l基因与血液系统恶性肿瘤的关系不甚清楚,但发现白血病细胞常表达WT-l。

Anders,s,Pyl,p . t & Huber,w .
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⑥其他基因:FMS编码CSFI受体,其突变及等位基因缺失,可能在某些白血病的发病中具有重要作用,如FMS突变在M5型AML中发生率高。ras基因突变在AML中的发生率可达30%。抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的发生率为10%~30%左右。但上述各种单基因异常与AML的发病分子机制之间的关系尚待进一步阐明。

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下载参考资料

我们感谢生物库、哈特韦尔生物信息学和生物技术中心的基因组测序设施,以及圣裘德儿童研究医院(
SJCRH
)的流式细胞术和细胞分选核心设施和细胞遗传学核心设施。这项工作部分得到了美国黎巴嫩叙利亚人协会慈善机构SJCRH、儿童癌症饼干(致hi
)、圣巴尔德里克基金会Robert j . Arceci创新奖和Henry Schueler 41 &
9基金会(致c . m )、SJCRH医师科学家培训项目研究金(致t . a
)、国家癌症研究所赠款P30 ca 021765 (
SJCRH癌症中心支助赠款)、主席赠款和支持COG ALL目标项目的补充赠款U10 ca
98413 (致t . a )的支持样本银行)和杰出研究员奖R35 ca 197695
(至通用)。本文发表的结果部分基于NCI的治疗应用研究产生的数据,以产生有效的治疗方案(
http : / / ocg . cancer . gov / programs / target
)。该项目部分资金来自国家癌症研究所、国家卫生研究所的联邦基金,合同号为hhsn
261200800001 e
(给通用汽车公司和迈克尔·史密斯基因组科学中心)。本出版物的内容不一定反映卫生和公众服务部的观点或政策,也不提及商品名、商业产品或组织意味着美国政府的认可。我们感谢加拿大温哥华的迈克尔·史密斯基因组科学中心在图书馆建设和测序方面所做的工作。我在真理教的日子2
www.bcgsc.ca/about/funding_support.提供了支持所获得服务的基础设施和研究资助者的完整名单

大自然感谢莱文和其他匿名评论者对这项工作的同行评议所做的贡献。

文学学士:研究设计、流程分析和整理、数据分析和手稿撰写。基因组数据分析。I
. I :基因组和小鼠实验、数据分析、数据解释和手稿准备。k . d : Zn
384r建模。免疫表型中心综述。芯片-序列和RNA
-序列数据分析。经颅多普勒超声心动图:进行实验。麻省理工学院和麻省理工学院:领导并协助儿童肿瘤学小组的所有研究和所有目标项目。男、女:回顾流式细胞术。医学博士、新农合和空调:提供的临床数据。公、公、私乙、乙、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、例、例、例、例、例。男:比较队列数据。y

  • l . y
    :流程分析。麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院和麻省理工学院:基因组测序、分析和支持。男:表演过的鱼。法学博士:异种移植模型的尸检和组织学。急症室和急症室:病人样本和临床资料。支持基因组分析和手稿编辑。左旋和右旋:基因组分析。统计分析。序列号:体细胞和种系变异分析。检验:采集患者样本和临床数据。总经理:设计并监督研究,分析数据并撰写手稿。

a、根据世卫组织2008年标准并与世卫组织2016年标准的小修订相一致的ALAL亚型6。b
.根据世卫组织2008年标准,MPAL谱系分配的抗原要求。世卫组织2016年对ALAL分类的修订并未改变上述类别或要求。相反,修订强调,当低强度髓过氧化物酶是唯一髓系相关特征时,在诊断B
/ M
MPAL之前应小心。此外,修订强调,在能够分辨两个不同的blast群体的情况下,不需要存在特异性标记,而只需要每个群体满足B、T或髓系白血病64的标准。c、对世卫组织ALAL亚型提出更新建议,纳入重要的更新基因组信息(红色新亚型)。d、ALAL队列流程图,显示初次ALAL诊断发生在复发时的排除原因和初次诊断。

a–e,CD45和侧散射区( SSC – 我在真理教的日子2
)门控的五种不同MPAL病例的代表性流式细胞术假彩色点图和轮廓图。免疫表型多种多样,包括经典双表型(
a )、经典双表型( b )、髓样优势( c )、淋巴样优势( d
)和具有两个以上免疫表型克隆的复杂表型( e
)。f,g,两例MPAL患者的细胞形态显示淋巴样(橙色箭头)和髓样(黑色箭头)形态。f、用髓过氧化物酶染色的来自T
/ M
MPAL患者的骨髓吸出物显示出具有中等MPO阳性的多个细胞以及一个正常粒细胞。g、B
/ M MPAL患者外周血苏木精和曙红染色。h – o、Kaplan –
Meier生存曲线与初始诊断为MPAL或AUL的患者的总生存( OS
)分布进行比较,使用对数秩检验。图中提供了每项分析的风险数字。结果关联用对数秩检验进行分析。根据WHO
2016亚型( h )、初始治疗( I )、T / M MPAL队列中的WT1状态( j )、B / M
MPAL队列中的Zn 384状态( k )、整个队列中的Ras途径改变( l
)和整个队列中的fl T3改变( M ),总体生存率。n,用Zn 384 r治疗的B / M
MPAL患者按初始治疗的总生存率。o,不含Zn 384受体的B / M
MPAL患者按初始治疗的总生存率。这组患者是从一系列治疗时期、治疗地点、治疗方案收集的,包括一系列年龄和基因组亚型,限制了这些分析得出的结论。

a、显示CNAs光谱的地图,直观地概括了补充表10所示的数据。27名患者有多个亚群的SNP阵列,由星星标注。根据WHO
2016分类,ALAL亚型中的CNA和非沉默snv或indels。( CNA,T / M MPAL n =
36,B / M MPAL n = 34,km2ar MPAL n = 15,MPAL NOS n = 7,AUL n = 5,Ph

  • MPAL n = 1;SNV / indel,T / M MPAL n = 46,B / M MPAL n = 35,km2ar
    MPAL n = 15,MPAL NOS n = 7,AUL n = 5,Ph + MPAL n = 1。)与T / M
    MPAL或B / M MPAL患者相比,km2ar
    MPAL患者具有更低的突变负担。c、CNAs和非静默snv或indels在我们提议的更新分类系统中。(
    CNA,T / M MPAL NOS n = 24,T / M MPAL,WT1改变n = 12,B / M MPAL NOS n
    = 17,B / M MPAL,Zn 384 r n = 15,km2ar MPAL / AUL n = 17,MPAL / AUL
    NOS n = 9,Ph + / Ph样MPAL / AUL n = 4;SNV / indel,T / M MPAL NOS n =
    27,具有WT1改变的T / M MPAL,n = 19,B / M MPAL NOS n = 18,B / M
    MPAL具有Zn 384 r n = 15,km2ar MPAL / AUL n = 17,MPAL / AUL NOS = 9,Ph
  • / Ph样MPAL / AUL n = 4。)数据显示为中值95
    %置信区间。用双面不成对t检验评估比较。一个数据点在B / M NOS亚型的SNV /
    indel图之外( 1例患者有167个SNV / indel )。每个病例的SNV /
    indels显示为已完成DNA测序分析的病例。 源数据

在28例患者中观察到WT1改变,通常为外显子7中的移码突变( 31 / 47突变) ( 29
/
47突变),并且经常是双等位基因。在16例患者中,检测到两个克隆改变,在9例患者中,改变的位置被相同的测序读数包围,从而提供了突变是鼻内变异的明确证明。此外,一名患者(
sjmpa 043773
)有移码突变和第二等位基因拷贝数丢失,而另一名患者有移码突变和拷贝中性杂合度丢失(
sjmpa 040036
)。显示了两个MPAL典型患者的数据,显示了WT1的双重突变。读取对齐视图由samtools
24生成。参考人类基因组位于第一行,序列读数在下面对齐,匹配的核苷酸为点(正向链匹配)和逗号(反向链匹配),不匹配的核苷酸显示差异。对齐间隙显示为星号。相邻突变显示在不同的序列读数上,表明突变位于不同的等位基因上。b、通过途径分析和MPAL亚型改变的频率。用双侧Fisher精确检验(
n =
100例生物学无关病例)评价不同白血病亚型体细胞改变患病率的相似性。另请参见补充表12、13,了解每个基因和途径的数字和P值。c、B
/ M MPAL中观察到的Zn
384r的示意图。核定位信号;TAZ1,转录衔接子锌结合;富含亮氨酸结构域;甘氨酸丙氨酸重复。d、FACS模式,在具有znf
384r和SNVs /
indels的VAF存在于相应的分类子群体中的代表性情况下,显示分类群体的基因组相似性。所有Zn
f384r患者的RNA – seq基因表达的t – SNE图显示B / M MPAL和B-
ALL病例没有明显分离。f,FLT3基因在ALAL亚型中的表达显示,患有Zn f384r B /
M
MPAL的患者具有高水平的FLT3表达。与km2ar患者一样,在大多数情况下,这是在没有FT3改变的情况下发生的。相比之下,T
/ M MPAL中高水平的FLT3表达似乎是由FLT3改变驱动的。数据显示为中值95
%置信区间。比较采用不成对t检验,双侧。T / M MPAL FT3野生型n = 18,B / M
MPAL NOS n = 10,具有FT3改变的T / M MPAL n = 16,B / M MPAL NOS n =
17,具有Zn 384 r n = 15的B / M MPAL,km2ar MPAL / AUL n = 11,MPAL / AUL
NOS n = 7,Ph + / Ph样MPAL / AUL n = 5,km2a样MPAL / AUL n = 8。 源数据

a、硫化锌384r B / M MPAL与非硫化锌384r B / M
MPAL的GSEA。HSC基因组是阴性富集的,支持对MPAL亚型的更新,其中Zn
384r白血病与其他B / M
MPAL病例20、65、66相比具有明显的生物学特性。B,所有znf 384 r病例与其他B-
ALL病例的GSEA表明,与B- ALL相比,该亚型还不成熟,ETP – ALL
(干细胞白血病)中上调基因的阳性富集和Ph样ALL中上调基因的阴性富集在其他B-
ALL病例中。在诱导10、51、67结束时,在可检测到微小残留疾病的患者中上调的基因也富集了Zn
384r急性白血病。c、Western blot分析以验证Zn 384、taf 15 – Zn 384和TCF 3

  • Zn 384在转导的Arf / pre –
    B细胞中的表达。蛋白质含有HA表位标签,并由抗HA抗体检测。d、热图,显示野生型(
    WT ) Zn 384与TAF15 – Zn 384和TCF 3 – Zn 384的芯片- seq信号,以Zn
    384峰为中心。中间,与野生型蛋白相比,融合蛋白结合增加的峰。底部,与野生型蛋白相比,融合蛋白结合减少的峰。e,GSEA显示,与野生型前B细胞相比,其启动子在Zn
    384r的GEP中通过Zn 384融合显示结合增强的基因富集。f,GSEA显示表达Zn
    f384r的小鼠前B细胞的GEP与人Zn f384r白血病细胞的GEP相似,支持Zn
    f384结合的扰动有助于人Zn f384r白血病中基因表达的解除的观点。g,跨T / M
    MPAL ( n = 49 )、ETP – ALL ( n = 19 )和T – ALL (其他) ( n = 245
    )的转录因子基因突变的Oncoprint,显示T / M MPAL中缺乏ta1改变,而T / M
    MPAL或ETP – ALL中很少核心T –
    ALL转录因子改变。用双侧Fisher精确试验评估白血病亚型与个体转录因子改变的相关性。动作,激活突变;LoF,功能丧失突变。h,基因通路分析显示ETP
  • ALL和T / M
    MPAL相似,特别是在调节细胞周期或凋亡、转录调节和信号通路的突变频率方面。用双侧Fisher精确检验法评估不同白血病亚型体细胞改变患病率的相似性(
    T / M MPALn = 49,ETP – ALLn = 19,非ETP – T – ALL n = 245,AML – n =
    197 )。 源数据

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